El asentamiento en Puerto Rico comenzó con el establecimiento de la cultura ortoiroide proveniente de la región de Orinoco en América del Sur. La cultura taína ha sido rastreada en el pueblo de Saladero en la cuenca del río Orinoco en Venezuela; los taínos migraron a Puerto Rico cruzando las Antillas Menores.

Los indígenas llamaban a la isla Boriken que significa «la gran tierra del valiente y noble Señor».

La dominación taína de la isla estaba llegando a su fin y la llegada de los españoles marcaría el principio de su extinción.

Lo más probable, este pueblo se nombraba a si mismos jíbaro o boricua, nombre derivado del nombre indígena de Puerto Rico, Borikén. Desde Puerto Rico, Cristóbal Colón se trasladó a la isla Española, donde pensaba encontrar a los 39 hombres que había dejado en el fuerte de Natividad, pero con dolor supo que habían perecido todos a manos de los indígenas.

En 1511, los taínos se sublevaron contra los españoles; el cacique Urayoán, como había planeado Agüeybaná II, ordenó a sus guerreros ahogar al soldado español Diego Salcedo para determinar si los españoles eran inmortales. El 8 de agosto de 1511, el papa Julio II estableció tres diócesis en el Nuevo Mundo: una en Puerto Rico y dos en la isla de La Española, a cargo del arzobispado de Sevilla.

Como parte del proceso de colonización, se trajeron esclavos africanos a la isla desde 1513. Debido a la disminución de la población taína, se llevaron cada vez más esclavos a Puerto Rico; sin embargo, el número de esclavos en la isla era ínfimo en comparación al número que se dirigía a las islas vecinas.

No obstante, estos no serían los últimos intentos por obtener el control de Puerto Rico.